阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种最常见的神经退行性疾病，预计2050年全球将有超过一亿的AD患者，给病人、家庭和社会带来沉重负担。AD致病机制复杂，尚缺乏有效的治疗药物，急需阐明新的AD致病机制，发现新的治疗靶点。胆汁酸作为重要的生理分子，不仅介导外周组织营养物质的吸收和代谢，而且在中枢神经系统中发挥神经调节作用。胆汁酸代谢物的改变与多种神经系统疾病密切相关。胆汁酸能够自主穿透血脑屏障并且在大脑内堆积，从而影响其受体或者靶蛋白的功能，AD患者中存在胆汁酸代谢稳态失衡并随疾病进程而加剧，但机制不清。

2024年6月28日，yl23411永利官网登录神经科学研究所张杰教授在Science Advances杂志上发表题为《TGR5 deficiency in excitatory neuronsameliorates Alzheimer's pathology by regulatingAPP processing》研究成果。揭示了脱氧胆酸(Deoxycholic acid,DCA)通过胆汁酸膜受体TGR5调控APP切割进而促进淀粉样蛋白(b-amyloid, Ab)产生的新机制，阐明了胆汁酸代谢紊乱在AD发生发展中的新机制，为AD的防治提供了新思路。

文章首先系统检测了不同月龄AD模型小鼠大脑中主要胆汁酸的水平，发现脱氧胆酸(DCA)在AD小鼠大脑及血浆中显著升高，并且随着AD疾病进展进一步升高。研究团队发现脱氧胆酸(DCA)喂养会损伤小鼠的认知功能，并惊奇发现DCA会诱导野生型小鼠大脑中产生大量淀粉样蛋白纤维聚集(Ab)。同样作为重要次级胆汁酸（Secondary bile acids）的石胆酸(Lithocholic acid, LCA)诱导Ab产生的作用很小（如下图）：

胆汁酸通过胆汁酸受体发挥作用，团队又对AD小鼠大脑中的所有胆汁酸受体水平进行了检测，发现其中一个重要胆汁酸膜受体Takeda G protein-coupled receptor (TGR5)在AD小鼠及病人大脑中显著升高。相比于胶质细胞TGR5在神经元中高表达，之后研究团队构建了TGR5全身敲除、抑制性神经元敲除以及兴奋性神经元中敲除的小鼠，之后把这些小鼠和5xFAD小鼠杂交得到了不同神经细胞敲除TRG5的小鼠模型。发现只有在兴奋性神经元中敲除TGR5以后可以显著减少AD小鼠大脑中的淀粉样蛋白沉积，并改善小鼠的认知功能障碍。同时DCA喂养也不再损伤TGR5敲除小鼠的认知功能。这些结果证实DCA通过其受体TGR5调控AD的发生发展。

研究团队进一步发现TGR5可以调控STAT3的磷酸化，诱导γ-分泌酶的亚基APH1的表达，促进APP剪切，Aβ产生增加。阐明了“DCA-TGR5-pSTAT3-APH1-γ-secretase”调控Aβ生成的新机制。该研究不仅为AD的发病机制提供了新的理论依据，也为开发新的治疗策略提供了潜在的分子靶点。

yl23411永利官网登录神经科学研究所张杰教授为本文的通讯作者，博士研究生厉陈力为该研究的第一作者。本研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学杰出青年基金、联合基金重点项目，衰老重大研究计划重点项目、国家自然科学基金面上/青年项目基金等的资助和支持。

    张杰，yl23411永利官网登录教授、博导、国家杰出青年科学基金获得者、国家优秀青年科学基金获得者。长期从事重大脑疾病（阿尔茨海默病、抑郁症和自闭症等）的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者发表论文30余篇。近5年以通讯作者在国际知名学术期刊（Nature Neuroscience, Nature Metabolism, Neuron, Advanced Science, Biological Psychiatry, Cell Reports, Plos Biology, PNAS, JNS,  JBC, Clinical Cancer Research等）发表多篇论文。热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考yl23411永利官网登录张杰教授课题组研究生。联系方式：jiezhang@xmu.edu.cn